Données d’une Première étude de phase I sur un antidote pour Pradaxa® (dabigatran etexilate) présentées durant les séances scientifiques de l’American Heart Association

L’étude démontre la neutralisation immédiate, complète et soutenue de l’anticoagulation pouvant être obtenue avec le dabigatran chez des sujets humains en santé

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Burlington, Ontario – 20 novembre 2013 – Présentés pour la première fois durant les séances scientifiques de l’American Heart Association (AHA), les résultats de la première étude clinique menée auprès de sujets volontaires en santé démontrent le potentiel d’un fragment d’anticorps à titre d’antidote spécifique pour la neutralisation immédiate, complète et soutenue de l’anticoagulation obtenue avec le dabigatran1. L’emploi clinique de l’antidote n’a pas encore été approuvé et l’antidote fait toujours l’objet de recherche pour en déterminer le profil d’efficacité et d’innocuité.

Dans le cadre de cette étude à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo, menée auprès de 145 hommes volontaires en santé, les investigateurs ont évalué l’innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l’antidote. Dans la première partie de l’étude, les sujets ont reçu des doses intraveineuses uniques de l’antidote, augmentées de façon progressive jusqu’à une dose de 8 g. Dans la deuxième partie de l’étude, des doses de 1 g, 2 g et 4 g ont été administrées sous forme de perfusions intraveineuses de 5 minutes alors que les sujets recevaient du dabigatran à raison de 220 mg deux fois par jour pendant 4 jours1.

Les résultats de l’étude ont démontré ce qui suit1 :
•toutes les doses administrées de l’antidote de fragment d’anticorps ont été bien tolérées;
•une perfusion de 5 minutes de l’antidote par suite d’un traitement préliminaire par Pradaxa® a permis de rétablir le temps de coagulation prolongé associé au dabigatran au temps de coagulation initial. L’augmentation graduelle des doses de l’antidote a permis d’obtenir une neutralisation fonction de la dose;
•aux doses de 2 g et de 4 g, l’effet neutralisant a été maintenu pendant plus de 12 heures après la fin de la perfusion.

Selon le professeur Klaus Dugi, vice-président principal de l’entreprise, Division médecine, Boehringer Ingelheim, « ces premiers résultats obtenus durant l’étude clinique portant sur le fragment d’anticorps à titre d’antidote spécifique du dabigatran sont très encourageants. Boehringer Ingelheim a devancé le marché en offrant le premier nouvel anticoagulant oral aux patients atteints de fibrillation auriculaire. Notre engagement à l’innovation scientifique incite nos chercheurs à effectuer des études visant à améliorer les soins que prodiguent les médecins aux patients traités par Pradaxa® en leur offrant davantage d’options en termes d’antidotes pour la pratique clinique ».

Le développement clinique de l’antidote se poursuit. Boehringer Ingelheim prévoit amorcer la phase suivante de la recherche, y compris des études auprès de patients, en 2014. La compagnie prévoit également inclure plusieurs sites d’étude au Canada.

La prévention de l’AVC est le but principal du traitement des patients atteints de fibrillation auriculaire chez lesquels l’anticoagulothérapie est essentielle2,3. Par conséquent, tous les anticoagulants sont associés à une augmentation du risque d’hémorragie4. Même si aucun antidote spécifique n’est approuvé ni disponible en pratique clinique pour neutraliser l’effet anticoagulant des nouveaux anticoagulants oraux5, les patients recevant Pradaxa® peuvent avoir recours à des mesures éprouvées pour neutraliser l’effet anticoagulant du traitement ou pour gérer l’hémorragie en situation d’urgence6,7. Une sous-analyse spécifique de l’étude marquante RE-LY® a démontré que les patients présentaient un pronostic de survie plus favorable et un séjour réduit en soins intensifs par suite d’une hémorragie majeure avec Pradaxa® comparativement à la warfarine8.

Pradaxa® (dabigatran etexilate)
Le profil d’efficacité et d’innocuité de Pradaxa® pour ses indications homologuées a été corroboré dans un vaste programme d’étude clinique9-19, qui a permis l’homologation par les autorités internationales en matière de réglementation dans plus de 100 pays à ce jour20. Le profil favorable d’efficacité et d’innocuité de Pradaxa® a également été corroboré par des évaluations de l’innocuité effectuées par des autorités en matière de réglementation, dont la European Medicines Agency, et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis17,18. L’expérience clinique avec Pradaxa® continue de s’accumuler et représente maintenant plus de deux millions de patients-années pour toutes les indications officielles, ce qui fait de Pradaxa® le nouvel anticoagulant oral chef de file du marché20.

Pradaxa® est un nouvel inhibiteur direct et réversible de la thrombine par voie orale. Il exerce son effet anticoagulant en bloquant de façon sélective l’activité de la thrombine, principal enzyme responsable de la formation de caillots de sang21.

L’homologation de Pradaxa® au Canada pour la prévention de l’AVC dû à la fibrillation auriculaire a été fondée sur l’étude marquante RE-LY® (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapY) publiée en 2009 dans le New England Journal of Medicine16. La population étudiée était composée de patients présentant un risque d’AVC élevé, moyen ou faible. La dose biquotidienne de 150 mg de Pradaxa® s’est avérée plus efficace que la warfarine pour prévenir les AVC et a été associée à une innocuité comparable16. À ce jour, plus de 130 000 Canadiens atteints de fibrillation auriculaire ont reçu Pradaxa® à titre de prévention de l’AVC20.

Plus spécifiquement, Pradaxa® à 150 mg deux fois par jour diminue le risque d’AVC et d’embolie systémique de 35 pour cent par rapport à la warfarine (p<0,0001) sans augmenter le risque d’hémorragie majeure, et diminue le risque d’hémorragie intracrânienne de 59 pour cent (p<0,0001)22. De plus, Pradaxa® à 150 mg deux fois par jour a été associé à une réduction statistiquement significative des AVC ischémiques et hémorragiques, ce qui est supérieur à un traitement bien contrôlé par la warfarine22.

Les manifestations indésirables rapportées dans l’étude RE-LY® qui étaient plus courantes avec le dabigatran etexilate qu’avec la warfarine étaient les troubles gastro-intestinaux comme la douleur abdominale, la diarrhée, la dyspepsie et les nausées22. Chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire et recevant un traitement visant à prévenir l’AVC et l’embolie systémique, l’administration concomitante d’antiplaquettaires par voie orale (comme l'aspirine et le clopidogrel) et d’AINS augmente le risque de saignement d’environ deux fois22. Cette incidence supérieure d'événements hémorragiques observée avec l'administration concomitante d'aspirine ou de clopidogrel a toutefois également été constatée avec la warfarine. Une surveillance clinique étroite (visant à détecter tout signe d’hémorragie ou d’anémie) est recommandée durant toute la durée du traitement22.

Santé Canada a approuvé la dose de 150 mg de Pradaxa® prise deux fois par jour pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire pouvant recevoir une anticoagulothérapie22. La dose de 110 mg est recommandée pour les patients âgés de plus de 80 ans et peut être considérée pour les patients présentant un risque plus élevé d’hémorragie22.

Pradaxa® a d’abord été homologué en 2008 pour la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients ayant subi une arthroplastie élective totale de la hanche ou du genou. Le produit a ensuite été approuvé en 2010 pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire pouvant recevoir une anticoagulothérapie. Dans l’étude RE-LY®, tous les paramètres cliniques étaient attestés à l’insu dans le but de minimiser le biais durant l’évaluation des résultats relatifs à chaque traitement.

 
Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée
Boehringer Ingelheim, dont le siège social est situé à Ingelheim, en Allemagne, se classe parmi les 20 compagnies pharmaceutiques les plus importantes au monde. La compagnie compte 140 filiales réparties à l’échelle de la planète, et plus de 46 000 employés. Depuis ses débuts en 1885, la multinationale familiale se consacre à la recherche, au développement, à la fabrication et à la commercialisation de médicaments innovateurs de qualité pour la médecine humaine et vétérinaire.

Fidèle à sa culture, Boehringer Ingelheim s’engage à agir de manière socialement responsable.Projets sociaux, compassion envers ses employés et leur famille et équité en matière d’emploi forment le point de départ de ses opérations à l’échelle mondiale. La coopération et le respect mutuels, ainsi que la protection de l’environnement et la viabilité de l’entreprise sont des facteurs intrinsèques à toutes les activités de Boehringer Ingelheim.

En 2012, Boehringer Ingelheim a affiché des ventes nettes d’environ 14,7 milliards d'euros. Les investissements dans la recherche et le développement au sein de la division des médicaments d’ordonnance représentent 22,5 % des ventes nettes de la compagnie.

Le siège social canadien de Boehringer Ingelheim a été établi à Montréal, au Québec, en 1972 et est maintenant situé à Burlington, en Ontario. Boehringer Ingelheim compte plus de 550 employés à l’échelle du Canada.

Pour de plus amples renseignements, visiter le site www.boehringer-ingelheim.ca.

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514-842-2455, poste 26
bapeterson@mflrp.ca

Références

1.Glund S, et al. A Specific Antidote for Dabigatran: Immediate, Complete and Sustained Reversal of Dabigatran Induced Anticoagulation in Healthy Male Volunteers. Oral presentation #17765 on Monday 18 November 2013 at the American Heart Association’s Scientific Sessions, Dallas, Texas, USA.
2.Aguilar MI, Hart R. Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database of Syst Rev. 2005;(3):CD001927.
3.Marini C, et al. Contribution of Atrial Fibrillation to Incidence and Outcome of Ischemic Stroke: Results From a Population-Based Study. Stroke. 2005;36:1115-9.
4.Levine MN, et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest. 2001;119(1,Suppl.):108S–21S.
5.Siegal DM and Cuker A. Reversal of novel oral anticoagulants in patients with major bleeding. J Thromb Thrombolysis. 2013;35:391–8.
6.Kaatz S, et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol. 2012;87(Suppl.1):S141–5.
7.Pradaxa® European Summary of Product Characteristics 2013.
8.Majeed A, et al. Management and outcomes of major bleeding during treatment with dabigatran or warfarin. Circulation. 2013; published online before print September 30 2013, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.00233
9.Eriksson BI. et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007;370:949–56.
10.Eriksson BI. et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). A randomised, doubleblind, non-inferiority trial. Thromb Haemost. 2011;105(4):721-9.
11.Eriksson BI. et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5:2178–85.
12.Ginsberg JS. et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthoplasty. 2009;24(1)1–9.
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15.Schulman S. et al. Extended Use of Dabigatran, Warfarin or Placebo in Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:709–18.
16.Connolly SJ. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
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18.European Medicines Agency Press release - 25 May 2012: EMA/337406/2012. European Medicines Agency updates patient and prescriber information for Pradaxa.
19.Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285–95.
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21.Di Nisio M, et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med. 2005;353:1028–40.
22.PRADAXA Product Monograph. May 14, 2013.